As mais de 7 mil doenças raras¹ identificadas até o momento atingem uma população global estimada em 300 milhões de pessoas, – sendo aproximadamente 13 milhões apenas no Brasil, conforme o Ministério da Saúde.
A jornada diagnóstica dessas doenças muitas vezes se mostra complexa e desafiadora, considerando aspectos como heterogeneidade clínica, pouco conhecimento e familiaridade dos profissionais de saúde com o tema e acesso limitado a especialistas e centros de referência especializados.
Por esse motivo, dedicar atenção ao assunto é importante, inclusive, para a comunidade médica. Nesta publicação, exploramos a importância do Teste do Pezinho no diagnóstico precoce dessas condições.
Doenças raras e as Doenças Metabólicas Hereditárias
Conforme definição da Organização Mundial da Saúde (OMS), as doenças raras são um conjunto de doenças potencialmente complexas, progressivas e debilitantes que afetam até 65 pessoas a cada 100 mil indivíduos ou 1,3 a cada dois mil1.
Elas são divididas em genéticas (anomalias congênitas ou de manifestação tardia, autoinflamatórias, deficiência intelectual, Doenças Metabólicas Hereditárias)e não genéticas (autoimunes, infecciosas, inflamatórias). Além disso, existem os cânceres raros (leucemia mieloide crônica, mielofibrose, mieloma múltiplo) e as doenças respiratórias raras (fibrose pulmonar idiopática).
Apesar de haver essa subdivisão, 80% dos diagnósticos decorrem de questões genéticas, enquanto os outros 20% estão distribuídos em causas ambientais, infecciosas e imunológicas. Além disso, aproximadamente 75% das doenças raras afetam crianças2.
Merecem atenção especial as Doenças Metabólicas Hereditárias (anteriormente conhecidas como Erros Inatos do Metabolismo), cuja prevalência é de 1 em cada 1500 nascimentos3. Elas decorrem de desordens genéticas, resultando na falta de atividade de enzimas específicas ou defeitos no transporte de proteínas. São enfermidades que afetam diretamente o metabolismo, prejudicando o crescimento e o desenvolvimento de crianças e o desempenho normal de adultos em qualquer idade4. Um clássico exemplo de Doença Metabólica Hereditária é a Galactosemia.
Galactosemia
A Galactosemia é uma doença rara causada pela deficiência de enzimas da via de degradação da galactose no organismo. A principal característica da doença é o aumento da concentração plasmática de intermediários do metabolismo da galactose – monossacarídeo obtido, principalmente, mediante o consumo de leite e seus derivados5.
A manifestação clínica da doença varia conforme a enzima defeituosa: em sua forma mais grave e comum, na qual ocorre deficiência da galactose-1-fosfato uridil transferase (GALT), são observados vômito, diarreia, perda de peso, icterícia, hepatomegalia e ascite5.
Trata-se de uma condição que se manifesta logo no início da vida, podendo levar a danos neurológicos, hepáticos e oftalmológicos, colocando em risco a vida do recém-nascido. Por isso, a triagem neonatal se mostra indispensável na suspeita do quadro e investigação diagnóstica, possibilitando abreviar a jornada até o diagnóstico definitivo.
Embora o Teste do Pezinho disponível gratuitamente pelo SUS seja obrigatório e abranja a investigação de doenças como Fenilcetonúria, Hipotireoidismo Congênito, Doença Falciforme, Toxoplasmose e outras hemoglobinopatias, ele ainda não engloba a Galactosemia.
Os desafios da jornada diagnóstica6
Muitas das doenças raras são multissistêmicas, o que reforça a importância de um acompanhamento multidisciplinar (incluindo desde o médico geneticista, até profissionais de outras especialidades), que seja engajado em cuidar integralmente desse paciente em diferentes áreas de atuação. Além disso, o diagnóstico precoce permite que o cuidado seja direcionado conforme a especificidade de cada indivíduo, considerando o tipo de enfermidade e sua manifestação clínica. Isso pode variar de pessoa para pessoa, melhorando o prognóstico e facilitando a indicação de intervenções terapêuticas mais eficientes.
Entretanto, a jornada diagnóstica percorrida por pacientes e seus familiares nem sempre é fácil, esbarrando em desafios que englobam a manifestação de sintomas pouco específicos, dificuldade de acesso a profissionais e centros especializados, heterogeneidade de sinais e sintomas, entre outros.
Neste cenário, a realização do Teste do Pezinho baseada em análises bioquímicas e genética molecular representa um significativo avanço no diagnóstico das doenças raras.
Tecnologias e avanços diagnósticos: análises bioquímicas e genética molecular
As análises bioquímicas e a genética molecular constituem um avanço marcante na jornada diagnóstica das Doenças Metabólicas Hereditárias e doenças raras de modo geral, possibilitando a investigação e a identificação de sinais suspeitos.
Isso porque as análises bioquímicas permitem a avaliação do funcionamento dos processos metabólicos do organismo. Enquanto no campo da genética molecular, os exames possibilitam a identificação de alterações no DNA que justifiquem a manifestação de alguns quadros clínicos7.
Esses testes compõem a triagem neonatal e fazem parte de um conjunto de ações preventivas responsáveis por identificar de forma precoce doenças metabólicas, genéticas, enzimáticas e endocrinológicas. O resultado possibilita o diagnóstico preciso, tratamento adequado e prevenção de possíveis sequelas8.
Teste do Pezinho e seus diferentes tipos
O Teste do Pezinho, disponível de forma gratuita pelo SUS, é um componente fundamental da triagem neonatal. Contudo, essa é uma testagem considerada básica, que não inclui uma grande diversidade de doenças. Atualmente, é possível ir além com opções de exames ampliados, que investigam até mais de 400 doenças e condições potencialmente tratáveis.
Teste do Pezinho Nova Era – Triagem Neonatal Genética e Bioquímica9
O Teste do Pezinho Nova Era utiliza uma amostra de sangue do pé do bebê para a investigação de mais de 400 doenças e condições genéticas, metabólicas, hormonais e hematológicas (além de uma doença infecciosa) potencialmente tratáveis. É recomendado que a coleta seja realizada no momento da alta da maternidade, respeitando o período compreendido entre as 48 horas completas e o 5º dia de vida.
Entre seus principais diferenciais, destacam-se:
- Investigação de mais de 400 doenças e condições potencialmente tratáveis, que podem se manifestar já nos primeiros dias de vida e que necessitam de intervenção rápida.
- Associação de análises genéticas específicas com diferentes análises bioquímicas, utilizando tecnologias avançadas como Espectrometria de Massas em Tandem (MS/MS), além dos melhores métodos laboratoriais convencionais.
- Resultado rápido, que aliado ao tratamento adequado pode evitar danos irreversíveis.
- Diminuição de resultados falso-positivos, reduzindo o nível de estresse para a família e os custos com procedimentos laboratoriais desnecessários.
- Laudo com interpretação de resultados: embora sejam exames mais sofisticados e complexos, o laudo tem uma apresentação de fácil entendimento e com interpretação personalizada dos resultados.
- Assessoria médico-científica para auxiliar a família e o médico assistente no esclarecimento de eventuais dúvidas.
Principais doenças ou grupos de doenças investigados pelo Nova Era:
- Hipotireoidismo Congênito;
- Fenilcetonúria e Hiperfenilalaninemias;
- Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias;
- Fibrose Cística;
- Hiperplasia Adrenal Congênita;
- Deficiência de Biotinidase;
- Toxoplasmose Congênita;
- Deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD);
- Galactosemias;
- Tirosinemias;
- Leucinose e outras Aminoacidopatias;
- Distúrbios do Ciclo da Ureia;
- Distúrbios da Beta-Oxidação dos Ácidos Graxos;
- Acidemias Orgânicas;
- Erros Inatos da Imunidade;
- Atrofia Muscular Espinhal (AME 5q);
- Avaliação de 286 genes que poderá permitir a confirmação de doenças acima definidas, além da investigação de muitas outras enfermidades.
Além do Teste do Pezinho: UTI Test Combinado e Neuro MetaTest™
Para além do teste do pezinho descrito acima, exames como o UTI Test Combinado e o Neuro MetaTest™ também auxiliam no diagnóstico precoce de doenças raras, principalmente quando já há sinais da enfermidade.
UTI Test Combinado10
O UTI Test Combinado é um conjunto de exames realizados com sangue em papel filtro coletado através do DLE Collect™ e urina congelada para a investigação de lactentes gravemente enfermos, sem diagnóstico prévio, admitidos em UTI Neonatal ou Pediátrica.
Cabe ressaltar que algumas das possibilidades diagnósticas de doenças genéticas complexas desses pacientes podem não ser totalmente contempladas pelo perfil de acilcarnitinas e aminoácidos associados ao painel molecular, principalmente se a análise molecular não demonstrar variantes claramente patogênicas. Portanto, é valiosa a complementação pela análise de ácidos orgânicos urinários.
Quando fazer:
- Resultados anormais nos testes de Triagem Neonatal;
- Hidropisia fetal não imune;
- “Failure to thrive” (insuficiência de crescimento);
- Apneia, insuficiência respiratória de causa desconhecida;
- Choque/desidratação sem causa aparente;
- Microcefalia/Macrocefalia;
- Alterações hematológicas (ex: anemias, trombocitopenia, neutropenia e distúrbios da coagulação);
- Alterações cardíacas (ex: miocardiopatia e distúrbios de ritmo);
- Alterações gastrointestinais (ex: hepatoesplenomegalia, colestase, insuficiência hepática, vômitos recorrentes);
- Alterações de pele (ex: ictiose, fragilidade da pele, alteração de coloração);
- Anormalidades esqueléticas;
- Alterações neurológicas (ex: convulsões, letargia/coma, regressão do desenvolvimento neuropsicomotor, ataxia, hipotonia, distonia, “stroke-like”);
- Alterações oftalmológicas (ex: retinopatia pigmentar, catarata, hipoplasia do nervo óptico, outras alterações no fundo de olho);
- Alterações metabólicas (ex: hiperbilirrubinemia, hiperinsulinismo, hipoglicemia persistente, acidose metabólica, alcalose respiratória, hiperamonemia/hiperlacticemia);
- Investigação para acidúrias orgânicas;
- Investigação para aminoacidopatias;
- Investigação para doenças mitocondriais;
- Investigação para distúrbios do ciclo da ureia.
Metodologia:
O UTI Test Combinado associa análise molecular pelo Sequenciamento de Nova Geração (NGS) para investigação de mais de 850 genes com exames de bioquímica genética, através da análise de acilcarnitinas e de aminoácidos por Espectrometria de Massas em Tandem (MS/MS) e análise de ácidos orgânicos urinários por Cromatografia Gasosa acoplada à Espectrometria de Massas (GC-MS).
Doenças investigadas*:
- Doenças mitocondriais (genes nucleares e DNA mitocondrial);
- Doenças Metabólicas Hereditárias tratáveis e não tratáveis;
- Epilepsias de causas metabólicas e não metabólicas;
- Defeitos da Oxidação dos Ácidos Graxos;
- Distúrbios do Metabolismo dos Ácidos Orgânicos;
- Aminoacidopatias;
- Distúrbios do Ciclo da Ureia;
- Determinadas alterações hormonais;
- Determinadas imunodeficiências.
*conforme descrição no laudo.
Alguns de seus diferenciais são:
- Resultado rápido em até 10 dias úteis;
- Alterações encontradas nos exames de acilcarnitinas ou aminoácidos serão reportados em até 3 dias úteis para que o médico possa modificar a conduta terapêutica quando houver indicação;
- A confirmação e complementação dos resultados bioquímicos séricos e moleculares associados à análise de ácidos orgânicos aumenta a possibilidade diagnóstica. Destacamos a identificação da succinilacetona (tirosinemia tipo 1) e do ácido orótico (deficiência de ornitina-transcarbamilase) em urina congelada;
- Laudo final com interpretação de todos os resultados como um exame único;
- Assessoria médico-científica para auxílio ao médico ou profissional de saúde de qualquer parte do Brasil e do exterior.
Neuro MetaTest™
O Neuro MetaTest™ associa análises bioquímicas e genética molecular para realizar a investigação de Doenças Metabólicas Hereditárias de manifestação tardia potencialmente tratáveis.
Através da análise de sangue em papel filtro (DLE Collect™) e urina congelada – 10 ml (preferencialmente) ou urina em papel filtro (DLE Collect™), o exame torna possível uma definição diagnóstica em crianças, adolescentes e adultos que convivem com manifestações clínicas, principalmente neurológicas, gastrointestinais e oftalmológicas, sem determinação da causa da doença.
Quando fazer:
- Coma;
- Hemiplegia alternante aguda/subaguda;
- Edema cerebral;
- Leucoencefalopatia;
- Ataxia aguda intermitente;
- Manifestações neuropsiquiátricas e de comportamento;
- Miopatias;
- Acidente vascular cerebral;
- Oftalmoplegia;
- Distonia;
- Coréia;
- Demência;
- Hepatoesplenomegalia;
- Neuropatia periférica;
- Hipoglicemia;
- Comprometimento hepático;
- Convulsões;
- Paraparesia espástica progressiva;
- Cardiomiopatia;
- Complicações tromboembólicas etc.
Entre seus diferenciais, destacam-se:
- Agilidade no direcionamento de diagnóstico;
- Orienta o tratamento e a intervenção clínica assertiva;
- Possibilita a redução de danos, problemas irreversíveis e até o óbito precoce;
- Laudo final com interpretação de todos os resultados como um exame único;
- Assessoria médico-científica para auxílio ao médico ou profissional de saúde de qualquer parte do Brasil e do exterior;
- Facilidade na coleta e transporte da amostra com o DLE Collect™.
Metodologia
O Neuro MetaTest™ associa Espectrometria de Massas em Tandem, Cromatografia Gasosa Acoplada à Espectrometria de Massas e Sequenciamento de Nova Geração (NGS).
O papel da comunidade médica na conscientização sobre doenças raras
O papel da comunidade médica na promoção da conscientização sobre doenças raras e na identificação precoce dos sinais de alerta independe da área de atuação. E, quanto antes forem identificados os sinais suspeitos e encaminhados para investigação adequada, mais rápido será o diagnóstico e melhor será o prognóstico, viabilizando o encaminhamento para especialista e a indicação de intervenções terapêuticas mais eficientes.
O avanço contínuo da ciência e da tecnologia na área da saúde tem contribuído cada vez mais para que a triagem neonatal abranja a investigação do maior número possível de doenças consideradas raras que, por sua complexidade, progressão e potencial debilitante, prejudicam o desenvolvimento de bebês, crianças e adultos.
A realização do Teste do Pezinho pelo SUS, por exemplo, é um marco na saúde pública e permite aos cidadãos que dependem do sistema público a detecção precoce de doenças consideradas raras, melhorando o prognóstico dos pacientes.
Mas, para além da testagem básica, exames como o Teste do Pezinho Nova Era, o UTI Test Combinado e o Neuro MetaTest™ representam um avanço inestimável ao auxiliar médicos e profissionais de saúde no manejo dessas condições e na orientação de pacientes e seus familiares.
Para mais informações sobre as soluções diagnósticas disponibilizadas pelo Laboratório DLE/ Grupo Fleury, entre em contato através do telefone (21) 4020-8080 ou do e-mail canaldocliente@dle.com.br .
Referências
- Muitos Somos Raros, “Raros por quê?”.
- Jornal da USP, “Instituto da Criança revela que 70% dos internados possuem alguma doença rara”.
- Grupo Pardini, “Investigação do Lactente Gravemente Enfermo”.
- Biblioteca Virtual em Saúde, “O que é Acidose Láctica Congênita”
- Universidade Federal da Paraíba | Centro de Ciências da Saúde | Departamento de Ciências da Saúde | Departamento de Ciências Farmacêuticas | Programa de Educação Tutorial (PET-FARMÁCIA), “Galactosemia”
- Fiocruz, “Doenças raras: a difícil jornada até chegar ao diagnóstico correto”.
- Fleury, “Genética molecular”.
- Ministério da Saúde, “Programa Nacional da Triagem Neonatal”.
- DLE, “Nova Era – Triagem Neonatal Genética e Bioquímica”.
- DLE, “UTI Test Combinado”.
