Distúrbios da oxidação dos ácidos graxos incluindo a deficiência de Acil-coenzima A desidrogenase de cadeia média (MCAD)

Definição

Os distúrbios da oxidação dos ácidos graxos (DOAG) são deficiências genéticas metabólicas nas quais o organismo é incapaz de oxidar os ácidos graxos para produzir energia, devido à ausência ou mau funcionamento de uma enzima específica. A principal fonte de energia para o organismo é a glicose. Normalmente quando a glicose se esgota, a gordura é oxidada para produzir energia. Entretanto, esta energia não está prontamente disponível para as crianças e adultos com "DOAG". Se não diagnosticados e não tratados, estes distúrbios podem causar sérias complicações afetando o sistema nervoso central, o fígado, o coração, os músculos esqueléticos, e a retina.

O distúrbio mais comum é a Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (siglas inglesas MCAD para a enzima e MCADD para a deficiência).

 

Diagnóstico clínico

Pacientes com deficiência de MCAD são normais ao nascimento e geralmente apresentam sintomas clínicos entre 3 e 24 meses de vida, em resposta tanto ao jejum prolongado (por exemplo, o desmame da mamada noturna) quanto a infecções comuns intercorrentes (por exemplo, viroses gastrointestinais ou infecções de vias aéreas superiores), que tipicamente causam perda de apetite e aumentam o consumo de energia, devido à febre. Apresentação tardia na fase adulta também é possível. Tais estresses metabólicos levam ao vômito e à letargia, que pode evoluir progressivamente ao coma e à morte. Os episódios podem iniciar ou serem acompanhados de convulsões.

Hepatomegalia e doença hepática aguda estão quase sempre presentes durante uma descompensação aguda, que também é caracterizada por hipoglicemia hipocetótica (não necessariamente não-cetótica), aumento do "anion gap", hiperuricemia, elevação das transaminases hepáticas, e discreta hiperamonemia. Este quadro clínico pode levar em alguns casos ao diagnóstico de Síndrome de Reye, que é caracterizada por encefalopatia aguda não inflamatória com hiperamonemia, disfunção hepática e infiltração gordurosa do fígado.

Morte súbita é a primeira manifestação da deficiência de MCAD em 18% dos pacientes. Uma deterioração clínica rápida, desproporcional para uma simples e benigna infecção, pode levar à suspeita da deficiência de MCAD ou outra desordem da b- oxidação dos ácidos graxos e requer imediata administração de glicose intravenosa e coleta de amostras de sangue e urina para testes metabólicos.

Os pacientes correm o risco de perder fases significativas do seu desenvolvimento e adquirir afasia e desordens com déficit de atenção que, se imagina, sejam secundárias à lesão cerebral ocorrida durante o evento metabólico agudo. Fraqueza muscular crônica é observada em 18% dos pacientes que passaram por múltiplos episódios de descompensação metabólica.

Embora o prognóstico seja excelente, uma vez estabelecido o diagnóstico, a morte súbita durante a primeira descompensação metabólica é comum, podendo ocorrer tardiamente na fase adulta (como, por exemplo, durante o estresse metabólico causado por uma cirurgia).

Achados clínicos em pacientes que não sobreviveram incluíram infiltração gordurosa do fígado, rins e coração, assim como edema cerebral.

 

Diagnóstico laboratorial 

O diagnóstico da MCADD requer uma interpretação em conjunto de múltiplas análises, que levam em consideração o status clínico do paciente (com sintomas agudos ou assintomático) na hora da coleta da amostra. A avaliação laboratorial inicial deverá incluir as seguintes análises e sua correta interpretação: Perfil de Acilcarnitinas Quantitativo em sangue em papel-filtro ou plasma, ácidos graxos livres plasmáticos, ácidos orgânicos urinários e acilglicinas urinárias. O diagnóstico bioquímico da deficiência de MCAD pode ser confirmado pela medida da atividade enzimática dos fibroblastos ou outros tecidos e por teste genético molecular do gene ACADM (lócus cromossômico 1p31), ambos podendo ser utilizados para diagnóstico pré-natal. Aproximadamente 80% dos pacientes são homozigotos para a mutação comum, K304E (G985A), e aproximadamente 18% são heterozigotos para a mutação comum e um dos 23 alelos raros. O teste genético molecular para o alelo comum K304E (G985A) está disponível em laboratórios clínicos de referência; testes para alelos raros estão disponíveis somente em laboratórios de pesquisa.

 

Diagnóstico diferencial 

Outras desidrogenases homólogas à MCAD são: a isovaleril-CoA desidrogenase (IVD) e a 2-metil-acil-CoA de cadeia ramificada-desidrogenase (2MBCD). Recentemente, outro gene (ACAD-8) foi descrito, apresentando 34% de homologia com o gene ACADM. A função deste gene ainda não foi estabelecida. Com exceção do gene ACAD-8 e do gene LCAD, defeitos têm sido relatados para todos os membros da família de genes ACAD. Deficiência de SCAD é uma desordem altamente heterogênea, com manifestações fenotípicas possivelmente moduladas por dois polimorfismos que são encontrados em 14% da população geral. Embora a apresentação da deficiência de VLCAD possa ser similar à deficiência de MCAD, a maioria dos pacientes com VLCAD apresenta miocardiopatia como manifestação predominante. A falta de um caso verdadeiro de deficiência de LCAD é surpreendente, porque um modelo animal obtido por manipulação genética, se manifesta com intolerância ao jejum e um fenótipo bioquímico muito similar à deficiência humana de VLCAD.

O diagnóstico diferencial da deficiência de MCAD inclui todos os casos de síndrome de Reye ou similares, em particular outros distúrbios da beta oxidação dos ácidos graxos. Características diferenciais dos distúrbios da beta oxidação dos ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCAD) incluem cardiomiopatia e rabdomiólise, que não são tipicamente observadas na deficiência de MCAD. Defeitos da cetogênese, distúrbios do ciclo da uréia, acidúrias orgânicas, defeitos da cadeia respiratória e erros inatos do metabolismo dos carboidratos (por exemplo, intolerância hereditária à frutose) também podem apresentar-se como um quadro semelhante à síndrome de Reye. Bioquimicamente os mesmos marcadores diagnósticos vistos na deficiência de MCAD também estão elevados na acidemia glutárica tipo 2, mas a presença de vários ácidos orgânicos adicionais (ácido glutárico, ácido 2-hidroxiglutárico, ácido etilmalônico), e ésteres de carnitina e glicina C4 e C5, e a excreção normal de fenilpropionilglicina são elementos importantes para o diagnóstico diferencial. O grande número de distúrbios a serem considerados em crianças que apresentam disfunção aguda do fígado e transtornos da consciência realça a necessidade de se ampliar a escolha dos testes diagnósticos laboratoriais e incluir pelo menos dois dos métodos de rastreamento acima mencionados (por exemplo, Perfil de Acilcarnitinas Quantitativo e ácidos orgânicos urinários,), para serem realizados em amostras colhidas em descompensação metabólica aguda.

 

Aconselhamento genético 

Aconselhamento genético é o processo de fornecer informações aos indivíduos ou famílias sobre a natureza, os mecanismos de herança e as implicações das desordens genéticas para auxiliá-los nas decisões médicas e pessoais. A seção seguinte é sobre a avaliação de risco genético e o uso da história familiar e de testes genéticos para esclarecer o status genético dos membros de uma família.

 

  • Mecanismo de herança

 

A deficiência de MCAD é uma desordem de caráter autossômico recessivo.

 

  • Risco para os familiares

 

Os pais de uma criança afetada com deficiência de MCAD são obrigatoriamente heterozigotos e, portanto, ambos são portadores de mutação no gene ACADM. Portadores são assintomáticos. Análises bioquímicas e de mutação baseada no DNA poderão ser oferecidas aos pais.

Filhos de indivíduos afetados pela deficiência de MCAD serão pelo menos portadores heterozigotos. Devido à alta freqüência de portadores para a mutação K304E em caucasóides de origem norte-européia, o rastreamento para portadores pode ser oferecido aos cônjuges dos pacientes com deficiência de MCAD, pertencentes a este grupo étnico.

Os irmãos de uma criança afetada têm 25% de probabilidade de serem afetados, 50% de serem portadores e 25% de não serem afetados e nem portadores. Devido ao fato de não existir uma correlação clara fenótipo / genótipo na deficiência de MCAD, e de os pacientes poderem permanecer assintomáticos até a idade adulta, todos os irmãos aparentemente não afetados deverão ser testados para deficiência de MCAD. Irmãos não afetados de indivíduos com deficiência de MCAD têm uma probabilidade de 2/3 de serem portadores.

 

Uma vez que a mutação que causa a doença seja identificada no paciente, testes para portadores poderão ser oferecidos a todos os membros da família da criança afetada.

 

Prevalência

Deficiência de MCAD é uma doença prevalente em caucasóides especialmente de descendência norte-européia, com uma freqüência de portadores da mutação K304E (G985A) do gene ACADM entre 1 :40 e 1: 100. A alta incidência de uma única mutação pontual é sugestiva de um provável efeito fundador. A freqüência total da doença tem sido estimada de 1:6.500 a 1:17.000, a variabilidade estando relacionada à composição étnica da população estudada.

Estudos realizados nos Estados Unidos mostraram que esta doença é muito menos comum na população hispânica, e somente alguns raros pacientes afro-americanos e nativos americanos foram relatados. Até onde vai nosso conhecimento, nenhum caso confirmado por análise molecular foi identificado na população asiática.

 

Tratamento

O tratamento da deficiência de MCAD é simples e permite um bom prognóstico, especialmente quando iniciado antes de se estabelecer uma crise metabólica. Entretanto, se o diagnóstico não for conhecido, pelo menos 18% dos pacientes morrem durante a sua primeira crise metabólica.

Embora uma dieta relativamente pobre em gorduras (por exemplo, menos de 30% da energia total na forma de gordura) possa ser benéfica, o mais importante no tratamento da deficiência de MCAD é evitar o jejum por mais de 12 horas. Lactentes requerem alimentação freqüente. É recomendável que os lactentes recebam 2g/kg de amido de milho não cozido como fonte de carboidratos complexos na hora de dormir para garantir suficiente suplemento de glicose durante a noite.

Todos os pacientes devem possuir um laudo médico atualizado para situações de emergência a ser fornecido, em caso de necessidade, ao profissional de saúde dando atendimento à criança, que poderá não estar familiarizado com a deficiência de MCAD. Este laudo deverá incluir uma explicação detalhada da conduta na descompensação metabólica aguda, enfatizando a importância das medidas preventivas (por exemplo, glicose endovenosa apesar de resultados laboratoriais normais, manter a criança em observação no hospital durante a noite) e o número do telefone do médico especialista.

 

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