Hoje, cerca de um terço dos pacientes admitidos em Unidades de Terapia Intensiva Neonatal (UTI) ou Pediátrica apresenta algum tipo de doença genética. Em muitos casos, quando a doença é diagnosticada de forma rápida e precisa, é possível dar início a um tratamento mais eficiente1.
Além de possibilitar opções de tratamento mais adequadas às necessidades de cada paciente, o diagnóstico precoce permite reduzir o tempo de internação dos lactentes, oferecendo uma melhora na qualidade de vida de muitos bebês.
Ao longo deste artigo, exploraremos a importância da investigação genética para diagnóstico de Doenças Metabólicas Hereditárias e como o UTI Test contribui nesse processo.
Doenças Metabólicas Hereditárias: diagnóstico de lactentes gravemente enfermos e o papel da investigação genética
De acordo com a definição do Physician’s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases2, as Doenças Metabólicas Hereditárias são caracterizadas por “defeitos genéticos que afetam o funcionamento normal de proteínas envolvidas em reações químicas que ocorrem como parte do processo contínuo de degradação e renovação de molécula necessárias para o funcionamento do organismo”.
Na prática, uma alteração genética leva a uma síntese incorreta de uma proteína que, por sua vez, leva à metabolização inadequada de substratos que deveriam se tornar produtos para uso regular do organismo. Como consequência dessa alteração, há a disfunção das funções bioquímicas celulares ou a acumulação de substâncias intermediárias tóxicas3.
São essas alterações genéticas que dão origem a doenças com diagnóstico um tanto complexo, como Leucinose (MSUD), Trimetilaminúria (TMAU; também conhecida como Síndrome do Odor de Peixe), Distúrbio do Ciclo da Uréia (DCU), Distúrbios da Oxidação dos Ácidos Graxos (DOAG), Aminoacidopatias, entre muitas outras.
Apesar de raras quando analisadas separadamente, as doenças metabólicas hereditárias são relativamente comuns em seu conjunto. A incidência desse tipo de condição é de 1 em cada 1500 nascimentos4. Mas, apesar disso, o diagnóstico ainda apresenta desafios.
O processo de investigação envolve análise de histórico clínico, exame físico, busca por problemas como síndromes malformativas, distúrbios eletrolíticos, infecções, traumas, alterações durante o parto, até chegar à possibilidade de Doença Metabólica Hereditária5.
A detecção e o tratamento de algumas dessas doenças podem ser bastante complexos. Em alguns casos, o problema reside na deficiência de um produto que precisa ser suplementado. Em outros, há acúmulo de substratos, que podem ser tóxicos ao organismo, exigindo terapias para a sua eliminação. Um terceiro caso acontece quando o substrato acumulado pode gerar substâncias estranhas ao metabolismo, que precisam ser reduzidas ou eliminadas. Há ainda casos em que o tratamento requer intervenções nas três frentes, aumentando a complexidade da doença. Portanto, a orientação dos especialistas é iniciar a investigação com as perguntas adequadas ao se deparar com um caso clínico que não pode ser elucidado por causas mais comuns. Entre elas estão²:
- Os sintomas podem ser explicados por causas comuns?
- Há combinação incomum de sintomas?
- Os sintomas surgem em momentos de alta demanda energética no organismo, como durante uma febre, atividade física, cirurgia, uso de medicamentos, entre outros?
- Há casos de doenças metabólicas hereditárias na família?
- Qual via metabólica pode estar envolvida?
Responder a estas perguntas e explorar diversas linhas de investigação de forma ágil é um desafio, afinal o fator “tempo” é crucial nesse momento, dada a janela limitada para que determinadas intervenções sejam eficazes.
Nas Unidades de Terapia Intensiva Neonatais e Pediátricas, os desafios no diagnóstico e tratamento especializado de crianças com doenças metabólicas hereditárias são significativos, demandando uma abordagem multidisciplinar abrangente. Isso envolve o monitoramento contínuo dos níveis metabólicos, prontidão para enfrentar crises agudas e uma coordenação eficaz dos cuidados entre diversas especialidades médicas, visando proporcionar o melhor atendimento possível às crianças e suas famílias.
É nesse contexto que a investigação genética se destaca como uma opção eficaz para entender essas condições. Com soluções diagnósticas como o UTI Test, desenvolvido pelo Laboratório DLE, é possível compreender como os distúrbios causados pelo mau funcionamento de proteínas afetam o organismo e quais as melhores terapias para tratar o problema.
UTI Test: metodologia e benefícios
O UTI Test é um conjunto de exames realizados para a investigação de lactentes gravemente enfermos, sem diagnóstico prévio, admitidos em UTI Neonatal ou Pediátrica, e está disponível nas versões UTI Test Simples e UTI Test Combinado6.
O UTI Test Simples é realizado através da coleta de sangue em papel filtro, e associa análise molecular pelo Sequenciamento de Nova Geração (NGS) para investigação de mais de 850 genes com exames de bioquímica genética, através da análise de acilcarnitinas e de aminoácidos por Espectrometria de Massas em Tandem (MS/MS). Já o UTI Test Combinado, inclui a coleta de urina congelada, utilizada na investigação para ácidos orgânicos urinários por Cromatografia Gasosa acoplada à Espectrometria de Massas (GC-MS).
O resultado é rápido, liberado em até 10 dias úteis, e alterações encontradas nos exames de acilcarnitinas ou aminoácidos são reportadas em até 3 dias úteis para que o médico assistente possa modificar a conduta terapêutica quando houver indicação. O Laboratório DLE oferece ainda assessoria médico-científica para auxílio ao médico ou profissional de saúde de qualquer parte do Brasil e do exterior.
Quando o UTI Test é indicado
O UTI Test Simples é indicado quando há ocorrência de:
- Resultados anormais nos testes de Triagem Neonatal
- Hidroplasia fetal não imune
- “Failure to thrive” (insuficiência de crescimento)
- Apneia, insuficiência respiratória de causa desconhecida
- Choque/desidratação sem causa aparente
- Microcefalia/Macrocefalia
- Alterações hematológicas (ex: anemias, trombocitopenia, neutropenia e distúrbios da coagulação)
- Alterações cardíacas (ex: miocardiopatia e distúrbios de ritmo)
- Alterações gastrointestinais (ex: hepatosplenomegalia, colestase, insuficiência hepática, vômitos recorrentes)
- Alterações de pele (ex: ictiose, fragilidade da pele, alteração de coloração)
- Anormalidades esqueléticas
- Alterações neurológicas (ex: convulsões, letargia/coma, involução do desenvolvimento neuropsicomotor, ataxia, hipotonia, distonia, “stroke-like”)
- Alterações oftalmológicas (ex: retinopatia pigmentar, catarata, hipoplasia do nervo óptico, outras alterações no fundo de olho)
- Alterações metabólicas (ex: hiperbilirrubinemia, hiperinsulinismo, hipoglicemia persistente, acidose metabólica, alcalose respiratória, hiperamoniemia/hiperlacticemia).
Já o UTI Test Combinado é indicado quando, além das situações descritas acima, há necessidade de:
- Investigação para acidúrias orgânicas
- Investigação para aminoacidopatias
- Investigação para doenças mitocondriais
- Investigação para distúrbios do ciclo da ureia
Nas duas versões, o UTI Test auxilia na investigação para:
- Doenças mitocondriais (genes nucleares e DNA mitocondrial)
- Doenças Metabólicas Hereditárias tratáveis e não tratáveis
- Epilepsias de causas metabólicas e não metabólicas
- Defeitos da Oxidação dos Ácidos Graxos
- Distúrbios do Metabolismo dos Ácidos Orgânicos
- Aminoacidopatias
- Distúrbios do Ciclo da Ureia
- Determinadas alterações hormonais
- Determinadas imunodeficiências
Principais doenças investigadas pelo UTI Test
Entre as doenças identificadas pelo UTI Test, destacam-se:
- Acidemias e Acidúrias Orgânicas – Os distúrbios do metabolismo dos ácidos orgânicos envolvem tipicamente vias metabólicas relacionadas com a degradação dos aminoácidos, carboidratos e ácidos graxos. O diagnóstico com o UTI Test Combinado passa pela análise do acúmulo de metabólitos hidrossolúveis e de baixo peso molecular em uma amostra de urina7.
- Leucinose (MSUD) – Doença genética do metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina), que pode se apresentar em várias formas clínicas. A metodologia desenvolvida pelo Laboratório DLE quantifica separadamente, em sangue em papel filtro, os aminoácidos leucina, isoleucina, valina e alo-isoleucina utilizando padrões internos marcados que são detectados por Cromatografia Líquida acoplada à Espectrometria de Massas em Tandem (LC-MS/MS).
- Doenças mitocondriais (genes nucleares e DNA mitocondrial) – São desordens ou doenças causadas pela disfunção das mitocôndrias, pequenas estruturas consideradas usinas de produção de energia da célula. No UTI Test estão inclusas uma variedade de testes bioquímicos e moleculares para o diagnóstico dessas condições.
- Defeitos da Oxidação dos Ácidos Graxos – Deficiências genéticas metabólicas nas quais o organismo é incapaz de oxidar os ácidos graxos para produzir energia, devido à ausência ou mau funcionamento de uma enzima específica. O perfil de acilcarnitinas quantitativo do plasma ou sangue total em papel-filtro é a forma mais direta de diagnóstico da maioria dos DOAGs8.
Medicina personalizada e o tratamento de lactentes gravemente enfermos
A medicina personalizada (ou medicina de precisão) é um formato de assistência à saúde que utiliza técnicas da genômica para identificar subgrupos de pacientes e/ou distúrbios específicos para, então, adaptar o tratamento à realidade de cada pessoa. O UTI Test, desenvolvido pelo Laboratório DLE, pioneiro em inovação na assistência à saúde, pode ser enquadrado nessa abordagem ao possibilitar que a classe médica adote conduta individualizada no tratamento de doenças.
A solução identifica variantes, diagnósticos e tratamentos mais precisos, permitindo intervenções de acordo com o perfil genético do paciente, entregando resultados com celeridade, especialmente quando é encontrada alguma alteração durante a investigação. As análises do UTI Test realizam confirmação e complementação dos resultados bioquímicos séricos e molecular, associados à análise de ácidos orgânicos urinários, o que aumenta a possibilidade diagnóstica – com destaque para a identificação da succinilacetona (tirosinemia tipo 1) e do ácido orótico (deficiência de ornitina-transcarbamilase).
Para mais informações sobre o UTI Test, acesse a página teste no site do DLE.
Referências
- LabNetwork, “DLE lança teste para diagnóstico de bebês enfermos, com resultado em tempo recorde”
- Nenad Blau, Carlo Dionisi Vici, Carlos R. Ferreira, Christine Vianey-Saban, Clara D. M. van Karnebeek, “Physician’s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases”
- Grupo Pardini, “Ciclo de Palestras Doenças Metabólicas Hereditárias Aula 1”
- Georg F. Hoffmann, Johannes Zschocke, William L. Nyhan, “Inherited Metabolic Diseases: A Clinical Approach”
- Grupo Pardini, “Investigação do Lactente Gravemente Enfermo”
- DLE, “UTI Test”.
- DLE, “Ácidos Orgânicos Urinários”
- DLE, “Distúrbios da Oxidação dos Ácidos Graxos”
