O ciclo da ureia consiste em uma série de reações enzimáticas que convertem a amônia, liberada durante o catabolismo das proteínas, em ureia. A ureia, a principal escória nitrogenada, é então excretada na urina. Há cinco enzimas envolvidas no ciclo da ureia: carbamil-fosfato sintetase (CPS), ornitina-transcarbamilase (OTC), arginino-succinato sintetase (AS), arginino-succinato liase (AL), e arginase. Todos os distúrbios do ciclo da ureia resultam na hiperamonemia. Os níveis elevados de amônia plasmática são altamente neurotóxicos aos seres humanos. Os pacientes com deficiência de AS têm níveis acentuadamente elevados de citrulina plasmática, enquanto os pacientes com deficiência de AL têm níveis moderadamente elevados de citrulina e um aumento de ácido arginino-succínico plasmático. Já os pacientes com deficiência de CPS e OTC possuem níveis baixos ou indetectáveis de citrulina plasmática, mas na deficiência de OTC ocorre um aumento do ácido orótico urinário. O ácido orótico resulta do transbordamento do excesso de carbamil-fosfato do ciclo da ureia para a via das pirimidinas.
Estima-se que os distúrbios do ciclo da ureia ocorram em 1 em 30.000 nascidos vivos. Todos são herdados como traços autossômicos recessivos à exceção da deficiência da ornitina-transcarbamilase (OTC), que é herdada como um traço ligado ao X. As famílias dos pacientes com distúrbios do ciclo da uréia devem receber aconselhamento genético, porque a detecção do portador e o diagnóstico pré-natal estão disponíveis para a maioria dos distúrbios.
Quase sempre o quadro clínico se apresenta durante o período neonatal por uma deterioração neurológica rapidamente progressiva que começa após um período de 1-2 dias de normalidade aparente. À medida que os níveis de amônia aumentam, os pacientes afetados desenvolvem recusa alimentar, anorexia, alterações do comportamento, irritabilidade, vômitos, letargia, ataxia, convulsões, coma, edema cerebral, e finalmente colapso circulatório. As formas menos severas podem apresentar-se em qualquer idade, até mesmo na fase adulta, com sintomas intermitentes de hiperamonemia, transtornos do comportamento, ou disfunção neurológica.
Quando da apresentação inicial, devem ser coletadas amostras para perfil de aminoácidos quantitativo do plasma, análise de ácidos orgânicos urinários e dosagem do ácido orótico na urina. O padrão de alterações aponta geralmente a um distúrbio específico. Para muitos dos distúrbios, a confirmação da deficiência enzimática suspeitada pode ser feita com eritrócitos periféricos ou com fibroblastos cultivados da pele; outros distúrbios requerem a biópsia hepática. Alguns dos distúrbios podem ser confirmados por estudos genéticos moleculares.
O principal diagnóstico diferencial dos distúrbios do ciclo da ureia num neonato com hiperamonemia são a hiperamonemia transitória do recém-nascido e as acidemias orgânicas. A hiperamonemia transitória do recém-nascido acomete recém-nascidos prematuros nas primeiras 24h de vida, enquanto os neonatos com acidemias orgânicas classicamente se apresentam com acidose metabólica, “anion gap” elevado e cetonúria.